Trends in Neurosciences：通过脑振荡的夹带调节人类记忆

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Trends in Neurosciences：通过脑振荡的夹带调节人类记忆

发布者：admin 发布时间：2022/4/6

在人类大脑中，与记忆相关的神经过程中会出现振荡。这已经被大量有关记忆过程与特定振荡信号的研究所证明。最近的几项研究已经超越了这些相关的方法，并提供了证据，表明通过特定频率的夹带调制振荡可以改变记忆功能。这样的因果证据很重要，因为它可以区分与记忆直接相关的机制和仅仅是记忆的附带振荡特征。本文综述了利用不同方法来诱导脑振荡以调节人类记忆的刺激研究。我们认为，这些研究证明了大脑振荡和记忆之间的因果联系，这与大脑的附带振荡现象观点相反。本文发表在Trends in Neurosciences杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

温故而知新，建议结合以下相关解读阅读（直接点击，即可浏览，加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）：

多疗程40Hz tACS对阿尔茨海默病患者海马灌注的影响

通过脑电图/脑磁图观察到的大脑活动来指导经颅脑刺激

TMS-EEG的临床应用及展望

阿尔茨海默病的神经振荡和脑刺激

Trends in Neurosciences：基于信息的无创经颅脑刺激方法

PNAS：大脑区域间耦合的增加和减少会相应增加和减少人类大脑中的振荡活动

交叉频率耦合在认知控制不同成分中的因果作用

睡眠、无创脑刺激和老化的大脑研究

Nature Medicine：经颅交流电刺激可以改善强迫症

经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响

The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性

使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗

CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据

BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据

皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节

TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献

实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激

经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复

tACS结合EEG研究:创造力的神经机制

经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力

1. 脑振荡和记忆

脑振荡(见术语)产生于神经群之间的同步交互作用。记忆被认为主要依赖于突触连接的变化，而突触连接依赖于神经元之间的同步水平。因此，大脑振荡是记忆过程的重要部分。经典地，振荡被分为不同的频带，包括delta、theta、alpha、beta和gamma振荡(从慢到快)。值得注意的是，所有这些频率(不仅仅是更常被讨论的theta和gamma波段)，都与记忆过程有关。此外，大脑振荡不仅与记忆有关，还与许多其他认知过程有关。这些看似非特定的关系提出了一个基本问题——振荡实现的机制是什么，它们如何服务于记忆?目前的理论认为振荡在不同的时间和空间尺度上进行基本的或典型的神经计算。这些基本计算可以服务于几个不同的认知过程，记忆是其中之一。因此，即使时频振荡模式最终不能与个体认知过程具体联系起来，人们也可以把它们想象为有“索引”的基本计算(如信息的维持、神经通信和尖峰时间依赖的可塑性)，这在以前的综述中已经阐述过。现代认知神经科学的一个主要目标就是确定这些计算是什么。

脑振荡(brain oscillaitons)：给定频带内神经元群的节律性活动。脑振荡可以在不同的空间尺度上测量，从局部场电位(低于1毫米)到颅内脑电图(intracranial electroencephalography, iEEG，约1厘米)，到脑磁图(magnetencephalography, MEG，1-2厘米)，再到EEG (约几厘米)。

因果关系(causality)：如果操纵x (例如，振荡)导致y的变化(例如，记忆)，那么两个变量x和y是因果相关的。

夹带(entrainment)：“是指两个相互作用的振荡系统在各自独立运行时具有不同的周期，它们假定一个共同周期的过程。”在神经科学中，这两个振荡系统是(i)节律刺激器(即闪烁刺激、电脉冲、电流正弦波等)和(ii)受刺激的神经群。

夹带回波(entrainment echoes)：对夹带的窄带神经反应，与夹带刺激锁相，并比刺激至少持续两个振荡周期。

情景记忆(episodic memory)：对特定经历的记忆，通常是从自传体的角度，在这种记忆中，时间、地点和其他上下文信息可以被明确地陈述或在内部联想。

工作记忆(working memory, WM)：在短时间间隔(通常是几秒钟)内维持和操纵信息的过程。WM的容量(capacity)仅限于少数项目(items)，但允许直接访问。

然而，在揭示这些振荡机制之前，澄清认知过程(即记忆)和大脑振荡之间关系的本质是很重要的。更具体地说，振荡和记忆之间的关系是一种因果关系，还是一种附带关系?

如果振荡与记忆过程有因果关系，那么我们就有理由希望揭示它们在记忆中特定的机制作用。然而，重要的是要记住，任何认知功能(如记忆)都可能有几个潜在的原因。因此，可观察到的记忆增强效应可能是由于不同的认知过程(例如，增强的注意力、显著性或更深层次的加工)，而每一个都可以依次基于各种基本的计算机制和它们假定的相应振荡相关性。换句话说，尽管振荡机制可能是某一特定认知功能的充分条件，但它们可能不是该功能的必要条件，因为它也可以通过其他机制实现。

记忆振荡的因果作用可以通过调节振荡的实验来测试，并评估这种调节是否对记忆的行为测量有影响。振荡的调制可以通过夹带实现(框1)。夹带改变了自然发生的振荡，从而探索自然生理发生状态的因果相关性。不要将这种方法与诱发非典型节律性活动的方法混淆，换言之，这种活动不是在受刺激区域自然存在的(如电休克疗法)，这也可能产生认知后果，更有可能以损害的形式出现，或对感兴趣的记忆行为产生微不足道的影响。在人类大脑中，振荡可以通过三种不同的刺激方法进行广泛的夹带：(i)感觉夹带，(ii)无创电/磁夹带，(iii)有创电夹带。这些夹带方法越来越多地用于基础神经科学研究，以提出关于振荡和记忆的机制作用的具体问题，以及旨在改善健康和非健康大脑记忆功能的应用研究。在接下来的研究中，我们回顾了这些结果，重点关注了在工作记忆(working memory, WM)和情景记忆任务中夹带对记忆表现的可能影响。由于对记忆的特别关注，本综述与以前的一些综述有所不同。正如后面详细讨论的，在这种情况下，对样本大小的考虑是一个重要的主题，表1列出了本文讨论的关键研究的概述，以及它们各自的样本大小。

框1 神经振荡夹带

当一个受刺激区域的神经元群采用夹带刺激的相位时，夹带就会发生(图IA)。夹带刺激对群体活动有两种影响：

(i) 随着越来越多的神经元与夹带刺激相位对齐，信号强度(或功率)增加；

(ii) 群体活动与夹带刺激相位对齐。

至关重要的是，夹带不是瞬间发生的，而是需要时间的，这取决于刺激强度。这就引入了神经群在夹带过程中必须经历的一系列状态。最初，神经群处于基线状态，神经元适度同步。这种基线状态可以采取各种形式，从“静止状态”(例如，产生alpha振荡)到实验控制的状态(例如，视觉光栅产生gamma振荡，或空间导航产生theta)。重要的一点是，“待夹带”振荡在夹带开始之前在群体中是可见的(即偏离1/f谱)。因此，在适当的频带缺乏振荡的神经系统就不能被夹带。第二阶段是建立阶段，神经群开始接受夹带刺激。在这个阶段，神经群活动相位开始向夹带刺激的相位移动。第三阶段是完全夹带状态，其中神经群被最大限度地夹带。在这个阶段，神经群和夹带刺激之间的相位滞后为零。在夹带刺激终止后，神经群慢慢恢复到基线状态，产生夹带回声。

有几种测量夹带的方法。一种方法是测量在夹带过程中受激区域的功率和相位。然而，考虑到刺激伪影或叠加的事件相关反应(事件相关电位：event-related potentials, ERPs)，这并不是微不足道的。另一方面，夹带回波允许对夹带进行相对直接的评估，这仅受所用过滤器的时间“涂抹(smearing)”(如果有的话)的限制。另一种测量夹带的方法是所谓的Arnold舌（阿诺德舌头(英文用复数tongues)是一个力学术语,它说明振动理论中一种广义的共振现象）(图IB)，它需要绘制不同频率下夹带强度与刺激强度的关系图。Arnold舌描述了一种现象，即低强度只会夹带固有频率 (即共振)。随着刺激强度的增加，系统中不存在的频率也会被人工诱导。

图I 神经夹带的基本原理和测量方法。

(A)神经元群通过连续刺激(正弦波)或脉冲刺激夹带。栅格图显示了神经群的模拟峰值活动，局部场电位(local field potential, LFP)/脑电图(electroencephalography, EEG)显示了群体水平的活动。右上方显示了夹带刺激和神经元群活动之间的相位差异，颜色表示从夹带开始(绿色)到结束(红色)的时间。

(B) Arnold舌。刺激强度(y轴)与内部频率(x轴)图。低刺激强度只有在刺激频率与内部频率(internal frequency, IAF)匹配时才会引起夹带。

表1 涉及对记忆表现影响的夹带研究综述

2. 感觉夹带

通过感觉夹带(框2)来诱导振荡节律以调节记忆性能的想法并不是新的。Williams发现，在编码过程中，与无闪烁情况相比，以及与较慢或较快的控制频率相比，在10 Hz(即alpha)的闪烁情况下，受试者的识别性能增加。使用听觉节律性刺激也得到了类似的发现，在beta频率范围的双耳节拍刺激后，记忆表现增加。有趣的是，最近对阿尔茨海默病小鼠模型的研究表明，以gamma频率(40 Hz)驱动海马神经元降低了beta-淀粉样斑块的水平。这种对beta-淀粉样斑块的抑制作用在侵入性(光遗传学)刺激和非侵入性感觉闪烁中都存在，这表明感觉夹带确实会影响海马的活动(和大脑结构)。Becher和他的同事能够证实，感觉节奏刺激会影响人类内侧颞叶区域的同步水平。基于这些发现，使用感觉节奏刺激来控制加工给定刺激的神经集合之间的同步程度似乎是可行的，而这反过来应该会影响记忆。具体来说，在这种情况下，联合刺激的两个元素(如声音和视频)可以被分别调节，这样它们在一种情况下是同步的，在另一种情况下是异步的。如果神经同步确实在调节突触可塑性方面发挥了作用，那么这种操纵应该会影响记忆。

框2 三种不同的夹带方法

·通过感觉刺激夹带

神经元集合，特别是在与感觉输入模式相对应的感觉区域，紧密遵循外部呈现刺激的时间动力学。因此，呈现包含规律节律成分的刺激可以有效诱发振荡活动，包括在人类大脑中。值得注意的是，这些节律并不只在感觉区域产生，也会传递到下游区域，例如海马。
·通过tES/rTMS夹带

经颅电刺激(Transcranial electric stimulation, tES)是一种通过电极将微弱电流施加到头皮上的技术。实际上，tES描述了一系列的刺激方案，从无节律成分的静态电流——经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)，到波形在0左右振荡的经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)，或者两者的组合，其中波形在正值和0之间振荡。重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)通过施加持续短时磁脉冲，在神经组织中诱导电流(图2)。rTMS的优势在于其聚焦性，即在特定节律下靶向特定大脑区域的能力。这对于测试局部网络中振荡的因果作用是理想的。双焦刺激(即两个rTMS线圈的刺激)允许在网络水平上对振荡进行因果测试。相比之下，tES具有较低的空间分辨率，这通常被视为一个缺点，但根据研究的目标，实际上可能是有益的，例如当人们想要在广泛的网络水平上探索振荡的因果作用时。rTMS和tES之间的一个不同之处在于rTMS可以诱发动作电位(即阈上电位)，而tES通常只影响局部场电位(即阈下电位)。这在夹带的情况下是一个重要的区别，因为rTMS原则上允许诱导“人工”神经活动，而tES只能通过共振调节正在进行的活动。因此，tES效应可能更微妙，但也允许更直接的测试夹带。
·通过侵入性电刺激夹带

脑深部电刺激(Deep brain stimulation, DBS)是对接受有创记录和/或刺激方案的神经或精神病患者(如癫痫患者)的脑组织进行直接电刺激。这种临床环境使我们有机会利用各种刺激参数(如相对于外部刺激或大脑内部状态的位置、振幅、频率和时间)，记录和刺激整个大脑中许多不同的感兴趣区域。刺激的靶点包括皮层区域和更深的结构，如海马，也包括几个传出和传入的内侧颞叶通路，包括内嗅皮层、内侧隔、穹窿、外侧颞叶和基底外侧杏仁核(图3)。侵入性刺激的确切生理和行为影响仍未完全了解。直接刺激皮层和皮层下区域被认为诱导了受刺激区域本身的抑制和兴奋的复杂叠加效应，以及通过轴突连接到受刺激区域的远端区域的抑制和兴奋的复杂叠加效应。

根据这个想法，Clouter和他的同事在情景记忆范式中呈现多感觉视听刺激，在这种范式中，受试者记住声音-视频关联。这些实验的灵感来自生理学研究，生理学研究表明theta振荡的相位代表长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)的窗口。我们可以从这些研究中推断出，与在不同的(LTP和LTD诱导的) theta相位下偏置神经元放电的情况相比，相同的LTP诱发theta相位下偏置神经元放电的情况应该导致更好的记忆。另一个不同但并非相互排斥的框架，将theta波振荡与“主动感知”联系起来，特别是在视觉和听觉领域。在这个框架内，内部的节奏将被控制，以允许最佳的感觉信息流动。在这些假设的基础上，Clouter和他的同事们证明，相比于异步呈现刺激，同步呈现听觉和视觉刺激会带来更好的记忆(图1A)。与慢节律(1.7 Hz)和快节律(10.5 Hz)相比，同步条件相对于异步条件的这种记忆优势特定于theta节律(4 Hz)。有趣的是，与异步刺激和自然刺激(即未调制的电影-声音对)相比，4 Hz的同步刺激能带来更好的记忆。这些发现被重复和扩展，证明了在人类参与者中，听觉和视觉大脑区域在单一试验水平上跟随夹带的程度可以预测后来的记忆。在一项单独的试验中，大脑听觉和视觉区域在theta波范围内的同步增强导致更好的记忆。最后，Roberts和他的同事们的一项研究表明，视听夹带在学习和测试之间的theta波振荡可以提高上下文记忆的保留。总之，这些研究强调了theta波同步对人类记忆的特殊重要性，并表明它们在联想记忆的形成中起到了因果作用。

图1人类在清醒(A)和睡眠(B)期间通过振荡的感觉夹带来调节记忆。

(A) 视听视频片段播放3秒。视频(红色)和音频(蓝色)分别在theta (4 Hz)频率正弦波下进行亮度/振幅解调。在记忆编码阶段，视频和声音被调制，使相应的大脑区域要么是同相的(同步条件)，要么是不同相的(异步条件)。与异步刺激(A)相比，同步刺激(S)的联想记忆回忆(右图)更好。这种效应是特定于theta (4 Hz)的，使用较慢(delta, 1.6 Hz)或较快(alpha, 10.4 Hz)的夹带频率无法获得。

(B) 在睡眠期间通过闭环刺激锁定到慢振荡的听觉刺激相位，通过事件相关电位(event-related potentials, ERPs)测量到的慢振荡锁时到第一个听觉刺激(左图)。红色的痕迹显示刺激条件的ERP，黑色的痕迹显示假刺激条件的ERP(标记事件，但没有施加刺激)。听觉闭环刺激改善了记忆巩固(右图)。

大脑振荡不仅可以在清醒的大脑中产生，也可以在睡眠中产生(例如，通过听觉节律性刺激)。这种方法可以靶向特定于睡眠的振荡信号，并测试它们在记忆巩固过程中的因果作用。这种在睡眠期间的夹带是特别有吸引力的，因为参与者没有意识到刺激，因此排除了任何后续行为效应的琐碎解释。Ngo及其同事利用闭环听觉刺激证明，与内源性慢波活动同步的听觉刺激可增强慢波活动和记忆巩固(图1B)。这些效应在老年人和年轻健康学生的午睡中被复制。然而，睡眠期间的听觉刺激通常会引起慢波和纺锤波，这使得很难确定记忆表现的任何变化是否由于慢波或纺锤波活动的变化。另一个问题是，这些研究无法将刺激对记忆巩固的神经过程的直接影响与有利于记忆巩固的条件的间接改善(如清除有毒代谢物)分开。然而，这些研究表明，在睡眠期间对振荡的感觉夹带可以提高记忆能力。

3.无创电(tES)和电磁(rTMS)夹带

其他无创夹带振荡的方法是经颅刺激方法，如经颅电刺激(transcranial electric stimulation, tES)或重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS；框2)。在接下来的研究中，我们根据靶向频率的夹带进行分组研究，从慢波(delta)振荡开始。我们还特别关注在假定这些过程是活跃的情况下调节振荡的研究(即在线刺激研究)，并关注除了行为外，还提供生理学数据表明振荡确实已经被夹带的研究(表1)。

据我们所知，慢波睡眠与人类记忆巩固有因果关系的第一个证据(在夹带研究的背景下)来自Marshall等人，他们在睡眠参与者中注入0.75 Hz的低强度电流[同时进行经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS);框2]。这种刺激增加了慢波活动，因此显示了夹带的证据，也诱导了更好的记忆表现，表明了慢波振荡在记忆巩固中的因果作用。有趣的是，在清醒时诱导慢振荡对记忆也有类似的有益影响，并增强了theta和beta脑电图(electroencephalography, EEG)活动。然而，这些研究在两个方面受到了批评。首先，最近的研究未能复制通过tES注入慢波后的行为改善。其次，另一项研究未能发现慢波tES对颅内记录的EEG有任何影响，可能是因为tES诱发的电流太弱，无法影响内部产生的慢振荡(10倍高的强度)。目前还不清楚如何解决这些差异。随着闭环刺激的发明， tES的相位与内部振荡的相位同步，可能会解决这些问题。这是因为闭环刺激使得由tES引起的微弱电流更有效地增强了睡眠期间的慢波活动。

WM强烈依赖于大脑区域之间的协调相互作用，这由脑振荡介导。特别是theta波振荡被认为在WM中发挥了关键作用，它将神经集合组织成一个顺序代码，从而维持WM中项目(items)之间的时间关系。最近在灵长类的一项研究表明，前额和顶叶神经集合之间的theta同步可以有效地读出WM中的信息。似乎可以得出这样的结论：在顶叶和前额叶区域引入theta波振荡有利于WM的表现。事实上，Albouy及其同事提供了支持这一假设的证据，他们使用5 Hz的rTMS刺激左侧顶内沟(intraparietal sulcus, IPS)，并表明这种theta刺激在需要维持项目序列顺序的任务中提高了WM表现(图2A)。同时的EEG记录还显示，5 Hz的rTMS不仅在刺激期间增强了theta波的振荡，而且这些诱发的振荡在刺激结束后持续存在。后一个结果提供了特别有力的证据，证明rTMS确实影响了内部振荡器，该振荡器可以被视为夹带回波(框1)。作者还证明了5 Hz的顶叶区域刺激增加了与前额叶皮层的theta频率功能连接，从而显示了局部刺激对额顶叶theta网络的影响。两项经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)研究试图通过刺激前额和顶叶区域，使theta相位对齐(即零相位锁定)或持续相反(即180°间距)，直接测试这种前额叶与顶叶theta连接的因果相关性。事实上，这两项研究都发现，与“异步”(即180°相位滞后)刺激相比，在“同步”(即零相位滞后)刺激期间，WM表现得到了提高。此外，据报道，同步(零相位滞后)刺激增加了顶叶和额叶区域之间的功能连接(通过功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)测量)。这些研究的一个重要限制是选择的电极蒙太奇(montage)，这可能是次优的，并可能引入了其他混杂因素(例如，在同相与非同相条件下可能刺激不同的大脑区域)。未来的研究应该使用更优化的方案。尽管存在这些问题，以上综述的研究确实表明，额顶叶theta波振荡在WM项目的维持中具有因果作用。

图2 通过非侵入性电/磁夹带大脑振荡的记忆效应。

(A)与基线和节律性经颅磁刺激(arhythmic transcranial magnetic stimulation, ar-TMS)相比，在人类工作记忆(working memory, WM)任务中刺激左侧顶叶内沟提高了认知表现。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)脉冲的锁相脑电图(electroencephalography, EEG)反应比刺激周期延长约5个周期(右下)。

(B)以beta频率刺激左侧额下回会选择性地损害语言材料(单词)的记忆编码。EEG数据显示，对刺激频率（18.7 Hz）的带限锁相响应比刺激时间长约1.5秒。

(C)通过左背外侧前额叶皮质(left dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)的theta-gamma交叉频率耦合刺激调节WM表现。当80 Hz振荡与theta峰(亮黄色)相耦合，而不是theta谷(紫色)相耦合时，WM表现得到最大改善。

振荡可以通过嵌套的gamma振荡暂时性地组织WM中的信息。具体地说，单个gamma周期可以对单个项目进行编码。然后可以通过嵌套在theta循环内的多个gamma循环对项目序列进行编码。这一理论预测，外部感应的gamma振荡在theta周期的波峰或波谷可能会不同程度地影响WM能力。Alekseichuk和他的同事通过在一个空间WM任务中用复杂的theta-gamma波刺激左前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)来验证这个假设。嵌套在theta波峰中的gamma振荡刺激提高了WM表现，而嵌套在theta波谷中的gamma振荡刺激没有提高WM表现(图2C)。有趣的是，gamma振荡刺激与theta波谷相耦合会损害语言长期记忆编码。从theta-gamma WM模型得出的另一个预测是，降低theta的频率允许更多的gamma周期嵌套，这应该会增加WM能力。相反，增加theta频率应该会减少gamma循环的数量，从而降低WM能力。最近的两项tACS研究证实了这一预测，表明在较低的theta频率下刺激可以增加WM能力。Wolinski和他的同事进一步证明，更快的theta波频率刺激会降低WM能力。这两项研究共同提供了gamma振荡在theta周期内嵌套的因果证据，这决定了一个人在WM中可以维持的项目数量。

alpha和beta振荡与各种认知和神经生物学过程有关，一种突出的观点认为它们反映了皮层区域的功能性抑制。因此，在涉及视觉刺激的WM任务中，在WM维持过程中alpha振荡的增加被解释为反映了视觉加工区域的功能性抑制。这种功能抑制可能通过阻断潜在的视觉干扰信息的加工来保护信息的内部维持。一项rTMS研究支持了alpha振荡的因果保护作用，该研究表明，在10 Hz时刺激需要维持信息的同侧顶叶区域可以提高WM表现，而同样的刺激对侧区域则会降低WM表现。类似的证据来自于一项tACS研究，表明在顶叶10 Hz刺激时，老年人的WM表现有所改善。关于情景记忆，alpha和beta振荡的减少与记忆形成有关。尤其是语言材料的记忆形成与左额下回的beta功率下降有关。rTMS研究为这种因果关系提供了证据，该研究显示，在beta频率(~18.5 Hz；图2B)和左侧下前额皮质同步会损害言语记忆的形成。作者进一步表明，在刺激停止后，夹带的beta振荡持续约1.5 s，换句话说，是一个夹带回声。这个回声是由个体频率是否与刺激频率相匹配来调节的，这表明内部的beta节奏是由刺激驱动的。综上所述，上述研究支持alpha和beta振荡在WM和长时记忆中的因果作用。然而，与theta和gamma振荡相反，在积极处理待记忆信息的区域中，alpha和beta的去同步似乎对记忆有益。鉴于假定的alpha和beta振荡的抑制功能，alpha和beta的夹带用于沉默区域(可能干扰记忆加工的区域)时可能有助于记忆。对于未来的研究来说，一个重要的开放问题是，刺激alpha和theta是否会对记忆表现产生不同的影响，就像视觉搜索范式中显示的gamma和beta振荡一样。

4. 通过脑深部刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)的侵入性电夹带

近年来，在与记忆调节有关的研究中，使用振荡模式的侵入性刺激显著增加。虽然一些研究应用了40 Hz的正弦波(在鼻皮层和海马之间)，但其他研究使用了低频刺激(5 Hz)或theta波脉冲刺激(theta-bursts，即在没有刺激的周期内，在theta波范围内以高频有节奏地交替应用几种刺激)。Theta-burst刺激是诱发啮齿动物LTP的一种非常有效的刺激方案，并且可以设想为模拟生理上发生相位振幅耦合的EEG模式。在几篇论文中，burst刺激的这两个特点促使人们最初采用了theta-burst刺激。例如，Miller及其同事在患者完成一系列神经心理学测试时，在一半的试验中对人类穹窿进行了theta-burst刺激。他们发现，对穹窿的theta-burst刺激与视觉空间学习任务中即时和延迟记忆表现的改善有关。在另一项使用theta-burst刺激增强记忆的研究中，Titiz和他的同事通过内嗅皮层和海马之间的穿孔通路上直径为100 μm的电极进行了微刺激。对右侧内嗅白质的theta-burst微刺激改善了随后对肖像的记忆特异性。值得注意的是，由于缺乏大样本量，这些早期节律性刺激调节记忆的研究结果受到了质疑，因为数据收集来自单个癫痫中心相当罕见的患者群体。最近的研究收集了DBS调节记忆的大样本量癫痫数据集(>200名患者)，这包括由USA八个癫痫中心组成的联盟在4年期间收集的数据[国防高级研究计划局(Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA)恢复主动记忆项目]，但这些研究的目的并不是通过有节奏的DBS来诱发特定的脑振荡。最后，关于当前文章中提出的夹带的定义，尽管一些研究表明在theta-burst DBS后记忆有改善，但迄今为止很少有研究检验了对theta-burst DBS反应的实际振荡变化。

大多数关于记忆增强的DBS研究都无法评估刺激过程中振荡活动的变化，因为刺激部位存在电伪影。作为间接评估夹带效应的另一种方法，一些侵入性刺激研究分析了刺激前后神经活动的变化；然而，这些研究往往不侧重于基于刺激传递频率的振荡夹带。例如，Kucewicz和他的同事表明，当患者在单词呈现过程中从刺激前到刺激后编码单个单词时，50 Hz的刺激可以调节高gamma (62-118 Hz)的活动，但这种宽频带功率增加并不能具体反映50 Hz刺激的夹带。其他研究也探究了受刺激和未受刺激项目在脱离刺激期后的一段时间内的振荡变化。据我们所知，迄今为止只有两项研究采用了靶向于记忆过程相关固有振荡活动的刺激参数，并研究了刺激期后的夹带形式。

Kim和同事使用基于网络的脑刺激方法来选择刺激靶点，试图在时空记忆编码和检索范式中调节记忆。具体来说，他们基于单次试验的成对相位一致性度量和图论中心性度量(即节点度)，直接刺激了两个功能枢纽(hubs)，以测试theta相位相干在记忆检索中的必要性和选择性。在一次预刺激过程中，他们确定了在“空间”或“时间”检索条件下表现出强theta相位相干的网络枢纽区域。在行为上，他们发现对两个网络节点的theta-burst刺激(4或5 mA, 1秒内4次50 Hz的脉冲刺激)损害了空间检索，但不影响时间检索。他们发现，在刺激后的最初400毫秒内，整个网络的theta波相位相干性开始增加，但在刺激后500毫秒左右，整个网络开始解耦。这些发现表明，在侵入性刺激引起的振荡活动的夹带之间存在更为复杂的关系，在刺激终止后不久，最初的夹带就会让位于解耦活动。

Inman和他的同事测试了对基底外侧杏仁核的theta-burst刺激是否可以增强对中性物体的识别记忆。在该范式中，在编码过程中呈现中性物体。随机选取一半的物体立即进行杏仁核刺激(在0.5 mA下进行1秒8个50赫兹bursts的刺激；图3)。在编码后立即和延迟1天测试每个对象的识别记忆。杏仁核刺激确实改善了在延迟1天测试的后期物体识别记忆。虽然刺激伪影排除了任何对杏仁核刺激后立即夹带的分析，但作者测试了内侧颞叶(即杏仁核、嗅周皮层、前海马)在准确识别先前受刺激的物体和未受刺激的物体时的电生理活动是否有可靠的变化(图3A-C)。有趣的是，他们发现嗅周30-55Hz的gamma功率增加，它出现在杏仁核6-8赫兹theta波活动的特定相位上(即相位振幅耦合；图3D-F）。这些发现表明，刺激在杏仁核-海马体-嗅周神经网络编码时夹带了一种被theta调制的gamma模式，经过一段时间的突触可塑性和巩固后，重新准确识别先前受刺激的中性物体。综上所述，上述研究表明，颅内电刺激是一种有用的手段，以诱导脑振荡，特别是theta和gamma，从而因果性地调节记忆表现。这些研究证明，我们迫切需要使用受记忆加工期间特定大脑区域固有振荡活动所启发的侵入性刺激参数，而不是使用非振荡性刺激参数(纯50或130赫兹的刺激)。考虑到这一点，最近的证据表明，即使是非振荡刺激也能在大脑的许多区域诱发较慢的振荡活动。总的来说，未来对侵入性刺激方法的研究应该提供与给定大脑区域的内源性神经振荡频率相匹配的刺激频率模式，并检查这些内源性、行为相关频率刺激下的神经和行为后果。

图3 杏仁核深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)的夹带效应。

(A)人类杏仁核1秒刺激脉冲序列示意图(每个脉冲为500 μs双相方波；脉冲频率50 Hz；列频率，8 Hz)。

(B)识别记忆任务示意图，在研究阶段随机刺激一半的物体，并在研究阶段后立即和1天对独特的图像子集进行识别记忆测试。灰色阴影区域对应于识别测试期间图片出现后的前0.5秒，也如面板(C)右侧所示。行为学结果表明，对人类杏仁核进行短暂的电刺激可以增强随后的陈述性记忆，而不会引起情绪反应。

(C)在识别测试试验中，对基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)、海马(hippocampus, HIPP)和鼻周皮层(perirhinal cortex, PERI)以及每个区域代表性局部场电位(local field potential, LFP)的图示(黑色三角形表示图像开始;灰色阴影区域对应于识别测试时面板B中的阴影区域)。

(D)刺激条件下物体在BLA、HIPP和PERI的1天识别测试中振荡活动的示意图。这些振荡描述了这三个区域之间theta相互作用的增加，以及被这些振荡所调节的鼻周皮层的gamma能量。

(E)在1天测试中，刺激和无刺激条件下鼻周皮层谱频率的调制指数(Modulation index, MI)差异。阴影区域表示30-55赫兹的gamma波段。

(F)刺激-无刺激条件下鼻周皮层gamma范围的累积MI差异。在第1天(1 d)测试中，刺激条件下记忆图像的MI较无刺激条件下记忆图像的MI增加。

5.未来的方向和局限性

以上综述的研究表明，通过有创和无创夹带技术靶向特定的振荡是一种很有前景的调节记忆表现的途径。然而，值得注意的是，上述大多数研究都存在重要的方法学局限性。特别是，本文综述的大多数研究，包括我们自己的研究，每个实验使用了相当低的样本量(表1)，这造成了由于发表偏倚和假阳性风险而高估效应量的问题。最近的一项tDCS研究使用了相当大的样本量(有75名受试者)，估计效应量为0.45，这意味着即使是这项研究也略有不足。这强调了使用适当的大规模研究的重要性，以及在重复尝试中重新审视这篇文章中所述发现的必要性。此外，我们希望在未来看到更多使用预注册的刺激研究，这将增加结果的透明度和可复制性。

这对于促进我们理解夹带背后的机制以及它们如何具体地影响记忆也很重要。为此，至关重要的是在收集行为数据的同时收集生理测量数据，以更好地了解目标振荡是否以及如何受到夹带的影响(表1)。事实上，这里回顾的大多数研究都使用了某种形式的生理测量来测试节律性刺激是否影响振荡。然而，需要开发出更好的方法，使得能够在刺激期间对振荡活动进行可靠的测量，而不存在刺激伪影。此外，越来越明显的是，刺激参数应该根据内部网络动态进行调整，而不是任意确定，特别是如果目标是提高(而不是干扰)记忆表现。直观地说，干扰神经活动的方法比建设性地塑造内源性过程的方法多得多，这可以解释为什么增强记忆的刺激方案特别具有挑战性。闭环刺激的参数设置，包括夹带刺激的相位、频率和波形与内部动力学相匹配，以及在网络层面操作的刺激方法，是这方面最有前途的发展方向。

侵入性刺激与非侵入性刺激的不同特性(例如，关于记录的振荡的空间分辨率和刺激效应的局域性)可能产生至关重要的不同结果，这些结果应该在未来进行系统的比较。虽然有创刺激在靶向特定大脑区域时可能更有效，但无创刺激的全局效应可能导致对多个记忆相关系统的更大的分布式效应。因此，未来的研究还应尝试将侵入性记录技术与每种刺激技术配对，以阐明和协调非侵入性刺激和侵入性刺激的机制基础，并优化记忆增强效果。例如，有可能对局部振荡调制，而不是对全局夹带，是实现记忆增强的关键。未来的研究还应结合有创记录和无创刺激(即tES)，以更好地理解更全局的无创夹带效应如何影响局部振荡。此外，在闭环刺激中，刺激参数被实时调整以适应神经振荡，很有可能在记忆中分离不同的振荡机制。最后，现在还可以将有创刺激与无创记录方法相结合，从而理解广泛的神经效应，这些效应在健康参与者样本中更为普遍和容易研究。

我们需要更好地理解夹带对细胞回路的复杂神经生理学影响。为了解决这一问题，需要进行更多研究，将单个单位记录和光遗传刺激(在动物模型中)和/或电刺激(在人类或动物模型中)相结合。计算神经网络建模工作也将是必不可少的，因为它可以提供可测试的预测，并有助于在单个单位和宏观水平的经验结果之间转换。
总结：

本文提出的问题是，神经振荡是否与记忆有因果关系，还是更像是一种附带现象。文中综述的研究使用了各种形式的夹带振荡，支持了前一种观点，即大脑振荡实际上实施了特定的神经机制，帮助记忆的形成、维持、巩固和提取。尽管在阐明神经夹带具体如何影响记忆方面还有很多工作要做，我们现在可以开始解开大脑振荡在记忆过程中实施的具体机制。这对于开发记忆相关疾病的有效治疗方法至关重要。

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