来自法国艾克斯-马赛大学的Pierre Besson等人在Brain杂志上发文，作者使用立体定位脑电图技术（sEEG）确定癫痫发作脑区，并基于DWI成像技术对癫痫脑区和全脑进行高分辨率结构连接分析。结果显示，相较于正常人，病人的癫痫脑区和其余脑区间的连接显著降低，并且这种降低影响到了整个大脑功能网络。
1.简介
近年来，人们越来越认识到，癫痫是一种脑网络疾病。在纤维追踪技术得到广泛应用前，研究者们也做了一些关于癫痫的功能和结构脑网络的工作，但并未完全揭示是癫痫导致了脑网络的改变，还是脑网络的改变导致了癫痫发作（Thivard et al., 2005等）。随着纤维追踪技术的应用，Besson等人发现了癫痫病人全脑水平的结构连接的破坏（Besson et al., 2014等），并且这种破坏和记忆、语言等认知能力的下降有关（Diehl et al. ,2008等），从而证实了是癫痫导致了脑网络连接的破坏。
尽管目前基于DTI技术人们已经做了大量工作，但对于癫痫结构网络的组织方式，目前尚无结合有创记录（sEEG）进行的研究。因此，对于结构连接和癫痫网络的病理组织间的联系，人们知之尚少。为了理解结构连接和癫痫活动的关系，作者使用sEEG技术定位了抗药性癫痫病人的癫痫活动脑区，并使用一种新的高分辨率结构连接分析方法，对癫痫活动脑区和全脑进行结构连接分析。
2.方法
2.1数据采集和处理
该研究招募了15名抗药性癫痫病人作为实验组，36名健康组作为对照组。图像采集使用3T西门子Verio磁共振扫描仪，采集序列为T1和DWI等。数据的预处理使用FSL、SPM12等软件实现，纤维追踪则使用MRtrix软件来实现。
2.2结构连接组的构建
结构连接组的构建主要基于高分辨率结构连接组框架（high-resolution structural connectome, HRSC）进行。该框架可以生成皮层和皮层下大脑模型，这些模型由大约500000个三角形单元构成。该框架的大致计算步骤如下：（1）通过确定任意纤维束和三角形单元间的交叉关系，确定个体空间的影响矩阵（incidence matrix）；（2）将个体空间的影响矩阵配准到标准空间；（3）对配准后的影响矩阵进行表面模糊处理（surface blurring）；（4）计算连接矩阵（连接由任意两个三角形单元团簇间的纤维束密度确定）。 对每个被试，再用线性回归消除掉年龄、性别等的影响后，可以得到一个包含58880个节点的结构连接组。
2.3区分sEEG电极
结合癫痫专家的建议和以往的研究（Bartolomei et al., 2017），依sEEG电极活动将电极分为三类：（1）癫痫发作脑区的电极（EZSEEG），指最初发现癫痫活动的电极；（2）癫痫传播脑区的电极（PZSEEG），指在癫痫最初发作后继而发现癫痫活动的电极；（3）其他电极（NIZSEEG）。
2.4基于区域的分析
依据sEEG电极的区分，确定三个感兴趣区域：癫痫发作区（EZ）、癫痫传播区（PZ）、其他脑区（NIZ）。确定方式如下：对EZSEEG中的所有电极，以电极为中心，10-mm为半径（由临床实践和计算机仿真得出）确定一个区域，即为EZ；PZ的计算与EZ一致；既非EZ又非PZ的脑区即为NIZ。
图1.三个感兴趣区域EZ、PZ、NIZ的确定
之后计算区域内和区域间的结构连接，区域内的连接包括EZ/EZ，PZ/PZ，NIZ/NIZ间的结构连接，区域间的连接包括EZ/PZ，EZ/NIZ，PZ/NIZ间的结构连接。对每个病人，对三角形单元的结构连接做求和操作后，都得到六种连接系数。相较于正常被试，对这些连接系数做Z-Score处理。
在对个体计算出连接系数后，作者使用双样本T检验进行了组分析，用以比较病人组和正常组的差异，结果进行了FDR校正。此外，临床相关分析使用了一般线性模型（GLM），用以确定发病年龄、病程等的影响。
2.5基于全脑的分析
全脑分析主要包括两步：（1）确定异常连接；（2）根据异常连接确定异常核团。异常连接通过计算病人组相较于正常组的Z-score来确定；异常连接相关的三角形单元构成异常核团，包括连接显著降低和连接显著升高的核团。之后，计算异常核团和癫痫脑区的重叠比（overlap ratio）等指数，并使用ANOVA进行统计比较。
图2.确定连接异常的核团。连接过强或者连接过弱的核团分别用红色和蓝色表示。
图3. 计算核团和癫痫脑区的重叠比。
3.结果
3.1基于区域的分析
基于区域的分析结果显示，相较于正常组，病人组的癫痫脑区（包括EZ、PZ）和其他脑区间（即NIZ）的连接显著降低，但癫痫脑区内（EZ、PZ内）的连接并未有显著改变。参考图4。
图4.基于区域的分析结果。
3.2基于全脑的分析
全脑分析的结果显示，病人组的结构连接显著降低，其中共涉及到了133个核团，仅有1例病人的1个核团的连接显著增高。相对于功能网络，这些核团的定位统计参见表2. 其中，显著网络（Salience network）和默认模式网络（Default mode network）受到了显著影响。
表2.核团定位
15个病例中，有9个病例（60%）的异常核团和EZ/PZ具有重叠，显示出对癫痫网络的敏感性。但是异常核团和EZ/PZ的平均重叠比为25.0 +/-24.1%，浮动较大，显示出较差的特异性。癫痫脑区和全脑分析发现的异常脑区的普遍分布参见图6.
图6.异常脑区和癫痫脑区的普遍分布
4.讨论
在这篇文章中，作者提供了对癫痫病人局部脑区和全脑改变的新见解。无论在全脑还是局部脑区，癫痫病人的结构连接强度都有显著降低。其中，局部脑区的结构连接降低主要在癫痫脑区和其他脑区之间，癫痫脑区内的连接并未有显著改变。并且，异常连接涉及到了显著网络（SN）、默认模式网络（DMN）等功能网络。这些网络在其他精神类疾病（如孤独症、精神分裂症、焦虑和抑郁症等）中也扮演了重要角色。癫痫活动对全脑功能网络的影响，对目前的病灶切除治疗方案提出了质疑；广泛的结构连接改变产生的启示，或有助于外科方法和设备的革新。
参考文献：Besson P, Bandt S K, Proix T, et al. Anatomic consistencies across epilepsies: a stereotactic-EEG informed high-resolution structural connectivity study[J]. Brain, 2017, 140(10): 2639-2652.
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